СПЕЦИАЛЬНЫЙ ОТЧЕТ О КАННАБИНОИДАХ И ХИРАЛЬНОСТИ

[Cannavarior 475]

В данном отчете доктор Мэтт Элмс — специалист по каннабиноидам и энтузиаст каннабиса, объясняет концепцию 'хиральности', а также почему синтетически созданные каннабиноиды могут быть чрезвычайно опасны. Честно, я пытался оплатить право на перепечатку текста, ибо без разрешения это запрещено, но карты не работают, поэтому пришлось совершить небольшую сделку с совестью во имя просвящения, поскольку тема показалась мне очень интересной. 

          (ред. Growing Practitioner) 

Хиральность. Слово, с которым многие читатели, возможно, не знакомы. Это концепция, имеющая отношение к разнообразной фармакопее каннабиноидов и терпенов растения каннабис, и это может быть до сих пор неизвестным аспектом того, как действуют специфические для штамма эффекты каннабиса. Хиральность также может быть ключом к превращению ТГК или КБД в еще более эффективные терапевтические средства – или, альтернативно, она может раскрыть некоторые новые скрытые опасности.

 

ЧТО ТАКОЕ ХИРАЛЬНОСТЬ?

Хиральность - это концепция органической химии, основанная на простых элементах геометрии. Геометрия работает одинаково в любом масштабе, макро- или молекулярном, что позволяет использовать множество примеров из реального мира, чтобы помочь концептуализировать, что такое хиральность и что происходит в крошечных размерах скрытого мира химии.

 

Поднимите свои две руки. Идентичны ли они? Похоже, что они одинаковы по размеру, одинаковы по форме, одинаковы во всех относительных пропорциях … Но попробуйте надеть левую перчатку на правую руку. Это не очень подходит. Можете ли вы описать, что отличает ваши руки друг от друга?

Цитата

 

Спойлер

 

Наши руки являются наиболее общепризнанным примером хиральности – на самом деле слово "хиральный" происходит от cheir, греческого слова, означающего "рука". Наши руки почти идентичны, но они не накладываются друг на друга. Независимо от того, как ориентирована ваша правая рука, физически невозможно полностью выровнять ее с левой рукой. Наши руки - зеркальное отражение друг друга.

 

Ваша правая рука по своей сути отличается от своего собственного зеркального отражения. Это и есть хиральность. Любой объект, который можно отличить от его зеркального отражения, называется хиральным. Хиральный объект и его соответствующее зеркальное отражение известны как энантиомеры. Ваша левая рука - это энантиомер вашей правой руки.

 

Является ли хиральность универсальным свойством? Нисколько. Визуализируйте баскетбольный мяч, футбольный мяч, чайную чашку, карандаш – модель, сделанная по их зеркальному отражению, будет полностью неотличима от оригинала. Все это нехиральные объекты.

 

Винт является хиральным: его зеркальное отражение превращает мой винт "левый-слабый / правый-тугой" в винт ‘правый-слабый / левый - тугой '! Независимо от того, как я ориентирую свой зеркальный винт, он никогда не сможет открутить влево, как оригинал. Винт с левым откручиванием и винт с правым откручиванием являются энантиомерами.

 

Гвоздь не является хиральным: для моего молотка не имеет значения, ударяет ли он по оригинальному гвоздю или по его зеркальному отражению, потому что они практически неразличимы. Для гвоздя не существует энантиомера.

 

ХИРАЛЬНАЯ ХИМИЯ

Почти вся материя, которую мы видим вокруг себя, состоит из молекул. Молекулы - невообразимо крошечные объекты, но они действительно физически существуют в трехмерном пространстве. У них есть форма и субстанция. Подобно гвоздю и винту, некоторые молекулы являются хиральными, в то время как другие, похожие по форме, размеру или функциям, могут ими не быть.

Рисунок 1. Похожие размеры, форма и функции… но разные по своей сути.

Хиральность - это то, чему ученые должны уделять большое внимание при разработке новых лекарств. Большинство лекарств и других снадобий работают за счет того, что их активным ингредиентом является молекула, которая точно "вписывается" в определенный клеточный рецептор где-то в нашем организме. Иногда хиральность влияет на то, как действует лекарство, а иногда нет. Рисунок № 1 служит иллюстрацией того, почему это может быть так.

Черную перчатку можно удобно носить только на правой руке, в то время как белую перчатку можно одинаково хорошо носить на любой руке.

Черная перчатка на рисунке № 1 очерчена таким образом, что подходит только для одной руки, в то время как форма белой перчатки более благоприятна для двусторонней посадки. Возможно, мы сможем втиснуть левую руку в черную перчатку, но это будет менее удобно, и мы потеряем некоторую функциональность из-за того, что наш большой палец неправильно совмещается с отверстием для большого пальца. Эта же концепция может быть применена в крошечном масштабе к тому, как молекула хирального лекарственного средства (рука) может вписываться или не вписываться в клеточный рецептор-мишень (перчатка).

 

Эффекты хиральности носят ситуационный характер. Это зависит от специфики взаимодействия лекарства и наших рецепторов:

Иногда один энантиомер работает лучше, чем другой.

Мы можем втиснуть не ту руку в перчатку, но это снижает функциональность.

Иногда работает только один из энантиомеров.

Неправильная рука вообще не может поместиться в перчатку.

Иногда не имеет значения какой энантиомер. 

Перчатка одинаково подходит для обеих рук.

Иногда смешивание энантиомеров более эффективно.

Лекарство от СДВГ Adderall разработано в соотношении амфетамина для правшей и левшей 3:1. Левша и правша амфетамин оказывают различное действие на организм и лучше действуют вместе у многих пациентов.

Иногда смешивание энантиомеров приводит к катастрофическим последствиям.

Талидомид был лекарством от утренней тошноты, которое трагически вызвало тысячи тяжелых врожденных дефектов из-за неадекватной оценки токсичности леворуких и праворуких версий препарата. Один энантиомер талидомида повреждает плод, растущий в утробе матери, в то время как другой абсолютно безвреден!

ХИРАЛЬНЫЙ КАННАБИС.

 Каннабиноиды тоже являются хиральными. Молекулы ТГК и КБД не могут быть наложены на их зеркальные изображения. У них есть "ручность", но, в отличие от наших рук, молекулы каннабиноидов обладают двумя различными способами отражательной симметрии, в результате чего образуются две отдельные пары энантиомеров. Вы можете думать о молекуле ТГК как о обладающей свойствами быть "левшой или правшой" и, кроме того, быть либо "поднятой рукой", либо "опущенной рукой". Две пары энантиомеров означают, что существует четыре возможные формы, в которых может существовать ТГК , если принять во внимание его хиральность (см. рисунок № 2).

 

Возможно, вы знаете название ТГК в вашем каннабисе как "Δ9-тетрагидроканнабинол", но это не полная правда. Полное химическое название ТГК на самом деле "(−)-транс-Δ9-тетрагидроканнабинол’. Префиксы (-) и ‘транс’ определяют пространственные особенности хиральности. Молекула ТГК может быть либо "(+), либо (−)", а также быть либо "цис-, либо транс-". Хотя, почти для всех намерений и целей мы можем просто сказать “ТГК”, не нуждаясь в каких-либо дополнительных пояснениях, учитывая, что почти весь ТГК на планете существует только в виде одной хиральности. Растение каннабис почти исключительно производит свой ТГК в виде (−)-транс-Δ9-тетрагидроканнабинола. Аналогичным образом, КБД растительного происхождения находится в форме (-)-транс-каннабидиола, несмотря на то, что возможны другие хиральности.

 

Однако однорукость не является универсальной чертой всех каннабиноидов. Каннабихромен (CBC), например, естественным образом экспрессируется в виде смеси его левосторонних и правосторонних форм в соотношении ~3:1. Многочисленные группы на протяжении многих лет дополнительно сообщали об обнаружении небольших количеств естественно экспрессируемого (+/-) цис-ТГК в конопле, но до сих пор цис-ТГК не был обнаружен в конопляных сортах каннабиса.

Следует отметить, однако, что типичные лабораторные тесты, используемые для определения потенции каннабиса, не будут различать хиральности, поэтому поиск необычно активных каннабиноидов исторически ограничивался эзотерическими областями академических лабораторий и ученых, работающих в нишевых отраслях промышленности.

ХИРАЛЬНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. 

Ненатуральные энантиомеры каннабиноидов могут быть созданы в лаборатории, и это позволяет их изучать. За десятилетия спорадических исследований на эту тему стало ясно, что хиральность каннабиноидов действительно является важным фактором, влияющим на их действие в организме.

ТГК производит психотропный кайф, "точно вписываясь" в каннабиноидные рецепторы КБ1 в нашем мозге. Потребление КБД не вызывает явного кайфа, потому что молекулы КБД не очень хорошо "вписываются" в КБ1 и, следовательно, не могут заметно активировать эти рецепторы. Однако, когда знаменитый ученый по каннабиноидам доктор Рафаэль Мешулам и его команда в Израиле создали ненатуральный энантиомер КБД, (+)-КБД, он показал такую же эффективность, как и обычный КБД, в его противосудорожных эффектах, но отличался тем, что он был способен активировать рецепторы КБ1 с удивительной силой!

Цитата

Хиральность может быть ключом к превращению THC или CBD в еще более эффективные терапевтические средства – или это может привести к появлению новых скрытых опасностей.

 

Взаимодействие (+)-КБД с КБ1 было намного сильнее, чем у обычного КБД, но все же в ~ 30 раз слабее, чем у ТГК. Группа продолжила создание ненатурального энантиомера ожидаемого метаболита (он же то, во что человеческий организм, вероятно, перерабатывает (+)-КБД) и обнаружила, что левый метаболит (+)-7-гидрокси-КБД невероятно плотно связывает каннабиноидные рецепторы ... даже сильнее, чем ТГК! Это означает, что (+) -КБД может вызывать психотропный кайф, хотя, когда мышам давали умеренно большую дозу, это, по-видимому, не вызывало каких-либо эффектов, подобных ТГК. Тем не менее, из-за различий в метаболизме и способе введения есть основания полагать, что (+)-КБД может оказывать опьяняющее действие на людей.

И наоборот, атипичные энантиомеры ТГК активируют рецептор КБ1 сравнительно намного слабее, чем доминирующий природный энантиомер (-)-транс-ТГК. Недавнее исследование показало, что (-)-цис-ТГК примерно в 10 раз слабее взаимодействует с рецепторами КБ1, а (+)-цис-ТГК примерно в 100 раз слабее, чем преобладающая в природе форма ТГК. Это, по-видимому, согласуется со старыми исследованиями на животных, проведенными Мешуламом и другими полвека назад, где (+)-цис-ТГК был оценен примерно в 100 раз слабее по эффективности, чем натуральный ТГК, путем мониторинга их соответствующих поведенческих эффектов.

ХИРАЛЬНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

У нас есть огромное количество неподтвержденных и объективных доказательств, свидетельствующих о том, что каннабис и основные каннабиноиды (ТГК и КБД) обладают очень высокими общими профилями безопасности. Однако >99,9% ТГК и КБД на этой планете существуют только в одной хиральности. Почти весь человеческий опыт употребления каннабиса связан с растительными каннабиноидами в их (-)-транс-форме.

Мы знаем, что хиральность молекулы потенциально может сильно повлиять на то, как она взаимодействует с нашим организмом, но имеющиеся в настоящее время данные о каннабиноидах с неестественным воздействием все еще довольно скудны. Многое остается неизвестным об их неодинаковом воздействии на людей или потенциальной токсичности. Вполне возможно, что некоторые из них могут оказаться обладающими уникальными полезными свойствами. Возможно, левша-ТГК сохраняет безопасность обычного ТГК и благотворное действие против тошноты и боли без сопутствующей психоактивности, которой многие пациенты хотели бы избежать. Кто знает? Хотя кажется маловероятным, что эти левши-каннабиноиды вызовут серьезные негативные побочные эффекты, такую возможность не следует сбрасывать со счетов, потому что правда в том, что мы действительно еще не знаем.

Хиральность - это то, чему ученые должны уделять большое внимание при разработке новых лекарств.

Но если почти все каннабиноиды повсюду встречаются в одной и той же хиральной форме, то почему все это имеет значение? Почему? Потому что траектория развития отрасли смещена в сторону увеличения распространенности синтетически произведенных каннабиноидов на горизонте. Поскольку биофармацевтические компании делают большую ставку на созданные в лабораторных условиях каннабиноиды, необычные хиральные перестановки этих соединений и их удивительные эффекты могут иметь значительные последствия для будущего медицины каннабиса.

Один важный момент нуждается в уточнении: "синтетические каннабиноиды" и "каннабиноиды, произведенные синтетическим путем" означают очень разные вещи.

Синтетических каннабиноидов, таких как печально известные К2 и спайс, в природе не существует. Это соединения, которые были специально разработаны для придания "формы", которая точно соответствует нашим рецепторам КБ1 и активирует их с невероятной силой. Это может имитировать ощущение психотропного кайфа, вызванного ТГК, но, в отличие от ТГК, синтетические каннабиноиды часто имеют непредсказуемые побочные эффекты и серьезные опасности. 

Синтетически произведенные каннабиноиды обычно означают создание точно такой же молекулы каннабиноида, как и у растения каннабис, но наш ТГК или КБД производится в пробирке, а не позволяет химии растения выполнять свою работу. Нет ничего изначально неправильного в синтетически произведенных копиях натуральных соединений, если проводятся соответствующие проверки для подтверждения соблюдения правил чистоты и обеспечения надлежащей чистоты продукта.

Синтетическое производство природных соединений уже чрезвычайно распространено во многих современных отраслях промышленности. Кофеин, например, по своей природе является растительным соединением, но кофеин в вашей коле почти наверняка был создан синтетическим путем в лаборатории, а не растением.

Синтетическое производство каннабиноидов имеет много положительных аспектов, особенно перспектива получения видов второстепенных каннабиноидов, которые трудно или невозможно получить с достаточным урожаем при использовании классических методов ведения сельского хозяйства. Если все, что вам нужно, - это один каннабиноид (он же изолят), а не цветочное масло каннабиса полного спектра действия, то синтетическое производство может удовлетворить этот спрос, устраняя большинство головных болей, типичных для сельского хозяйства – отсутствие непредсказуемой погоды, зимы, мало места и отсутствие вредителей означает отсутствие необходимости в пестициды.

Синтетическое производство - это способ производства фармацевтического ТГК (Маринол / дронабинол) с 1986 года, когда врачи начали назначать его для лечения тошноты, вызванной химиотерапией. (Одобренный FDA фармацевтический ТГК тщательно синтезируется в той же хиральной форме, что и натуральный ТГК, содержащийся в растении каннабис.) Совсем недавно полусинтетическое производство (превращение одного каннабиноида в другой) некоторых второстепенных каннабиноидов, таких как ∆8-ТГК и КБН, стало относительно обычным явлением в в значительной степени нерегулируемой индустрии каннабиса.

Генная инженерия дрожжей для превращения сахаров в каннабиноиды, а не в спирты, - это не что-то из научно-фантастической книги, это происходит сегодня! И это, вероятно, будет играть все более важную роль в ближайшие годы, поскольку многочисленные биотехнологические компании активно проводят исследования и разработки, необходимые для создания промышленных "пивоварен по производству каннабиноидов’.

ХИРАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ

Хиральность может стать серьезной проблемой для компаний, использующих несельскохозяйственные методы производства каннабиноидов. При синтетическом получении молекулы часто бывает так, что она самопроизвольно образуется в равных пропорциях всех возможных хиральностей; в химии это называется рацемической смесью. Это означает, что значительная часть синтетически полученных каннабиноидов может существовать в ненатуральной хиральности.

Действительно, можно взять рацемическую смесь и очистить ее только до одной хиральности, однако это может быть трудным и дорогостоящим процессом. Химики иногда могут использовать уловки, чтобы заставить синтез образовывать только один энантиомер, но не всегда, и обычно нерацемический синтез хиральных соединений сопряжен с дополнительными затратами и сложностью.

Реально ли регулирующие органы готовы осуществлять надзор за синтетическим производством КБД и других каннабиноидов?

Это только вопрос времени, когда на рынок выйдут ненатуральные хиральные версии каннабиноидов.

В то время как каннабис был легализован на уровне штатов во многих частях США, в настоящее время существует незначительный федеральный надзор за индустрией каннабиса, включая производство КБД из конопли и его ответвлений, которые распространяются без надзора FDA. Если производитель хочет опробовать потенциально опасную вкусовую добавку в своих вейпах или повысить их эффективность с помощью какого-нибудь нового ненатурального каннабиноида, такого как ТГК-О-ацетат, или использовать какой-нибудь нерегулируемый химический катализатор для полусинтетического преобразования своего КБД в ∆8-ТГК - они могут (и делают) сделать это. Более того, ни одна из этих вещей не была бы обнаружена во время стандартного государственного тестирования на соответствие требованиям каннабиса, которое также не проводит различий между хиральностями и не идентифицирует ненатуральные каннабиноиды.

Это только вопрос времени, когда на рынок выйдут ненатуральные (+)- или цис-версии КБД и других каннабиноидов - хотя бы по той причине, что для тех, кто производит нерастительные каннабиноиды, дешевле и проще создать рацемическую смесь, чем энантиомерно чистую. Будем надеяться, что ненатуральные каннабиноиды не будут иметь каких-либо заметных побочных эффектов, и действительно, некоторые из них могут даже принести реальную пользу. Но все ставки отменяются, пока мы не узнаем больше. Очевидно, что необходимы правила предосторожности и производственный надзор.

Сельскохозяйственный каннабис, вероятно, останется доминирующей силой в отрасли, но синтетически произведенные каннабиноиды неизбежно займут значительную долю рынка в ближайшие годы. Синтетическое производство может стать благом как для компаний, так и для потребителей, предоставляя масштабируемый доступ практически к любому каннабиноиду, что может привести к появлению новых рецептур продуктов, которые в противном случае были бы невозможны. Но любой бизнес, производящий несельскохозяйственные каннабиноиды, должен доказать, что они на 100% соответствуют той же хиральности, которую мы получаем от Матери-природы.

С появлением и внедрением новых методов синтетического производства хиральность каннабиноидов впервые в истории становится актуальной проблемой. Исследуя эту увлекательную новую сторону каннабиса, мы должны помнить о том, что мы узнали из нашей истории с другими хиральными препаратами – как о захватывающем потенциале, который может сделать ТГК еще лучшим лекарством от тошноты, чем оно уже есть, но также и о потенциале, раскрытом в трагической истории другого лекарства от тошноты под названием талидомид.

 

[NegoroGC 12,116]

Всегда напрягает когда человек с микроскопом влезает в природу и не всегда эти изыски являются безопасными, хоть и понятно, что прогресс не остановить. Тем более мы вплотную приблизились к численности населения, когда земля не может обеспечить его натуральной продукцией. Но некоторые независимые исследования показали, что применение ГМО сделало мышей в 4 поколении практически стерильными. Так чем для нас обернутся подобные исследования "во благо", это большой вопрос.

[DeNSpArTaK 17,595]

10 часов назад, NegoroGC сказал:

Всегда напрягает когда человек с микроскопом влезает в природу и не всегда эти изыски являются безопасными, хоть и понятно, что прогресс не остановить. Тем более мы вплотную приблизились к численности населения, когда земля не может обеспечить его натуральной продукцией. Но некоторые независимые исследования показали, что применение ГМО сделало мышей в 4 поколении практически стерильными. Так чем для нас обернутся подобные исследования "во благо", это большой вопрос.

Но если-бы не было иследований,то про мышей мы-бы и не узнали.Вот внедрядь ли в жизнь такие проекты,вот в чём вопро?И кому можно и кому нельзя,кто это решать должен?

[Cannavarior 475]

В 03/11/2022 в 00:28, Cannavarior сказал:

Это только вопрос времени, когда на рынок выйдут ненатуральные (+)- или цис-версии КБД и других каннабиноидов - хотя бы по той причине, что для тех, кто производит нерастительные каннабиноиды, дешевле и проще создать рацемическую смесь, чем энантиомерно чистую.

 

3 часа назад, DeNSpArTaK сказал:

Но если-бы не было иследований,то про мышей мы-бы и не узнали.Вот внедрядь ли в жизнь такие проекты,вот в чём вопро?И кому можно и кому нельзя,кто это решать должен?

Последние три вопроса суперважны, и я их разделяю, но они уже решены - эти вопросы, лишь вопрос времени, как и сказано автором и тут, как мне кажется эффективнее будет задаться более прагматичными вопросами: стоит ли этим пользоваться? А если придётся, то чем именно? И как не попасться на такой продукт, пока его не начали жостко регулировать, ведь до этого момента коммерсы не будут стесняться.