Медицинский потенциал псилоцибина

Психоделические эффекты некоторых растений и грибов были известны и сознательно использовались людьми в течение тысяч лет. Грибы являются основным источником природных психоделиков. Экстракт грибов, псилоцибин, исторически использовался в качестве психоделического агента для религиозных и духовных церемоний, а также в качестве терапевтического средства для нейропсихиатрических состояний.

История

Несмотря на тысячи лет использования психоделиков в религии и развлечениях, самая ранняя известная письменная запись об использовании волшебных грибов во Флорентийском кодексе (рукопись этнографических исследований Мезоамерики) была оставлена в промежутке между 1529 и 1579 годами.

Классические психоделические соединения, такие как псилоцибин, мескалин (выделенный из кактуса пейот в 1897 году Артуром Хеффтером) и диметилтриптамин, веками использовались в религиозных церемониях коренных народов Южной и Центральной Америки.

Грибные камни Майа, Гватемала

Современное и строгое научное изучение психоделиков началось в 1938 году, когда Альберт Хоффман из Sandoz Laboratories (Базель, Швейцария) открыл / синтезировал диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Это можно считать рождением молекулярной психиатрии и началом «первого психоделического возрождения». Официально это также может быть первым открытием производного алкалоида спорыньи, имеющего медицинскую ценность. В этот период ранних клинических исследований ЛСД был наиболее изученным психоделиком.

Девять лет спустя, в 1947 году, Sandoz начал продавать ЛСД в качестве психиатрического препарата для лечения неврозов, алкоголизма, преступного поведения, шизофрении и сексуальных извращений. LSD-25 также использовался для лечения аутизма и речевых расстройств.

В 1957 году Хофманн получил образец сушеных грибов Psilocybe mexicana от миколога из Уаутла-де-Хименес в Оахаке, Мексика. Это можно считать началом «второго психоделического возрождения». Чтобы идентифицировать и убедиться в биологической активности гриба, Хоффман использовал бумажную хроматографию для разделения различных компонентов экстрактов грибов, проглатывая каждую отделенную фракцию. Затем активная фракция была химически охарактеризована, кристаллизована и названа псилоцибином. Впоследствии Хофманн и его коллеги выяснили структуру и синтезировали псилоцибин в 1958 г.  

В 1960-х годах компания Sandoz Pharmaceuticals начала реализацию Индоцибина^TM  - психотерапевтического препарата, в форме таблеток, содержащих 2 мг псилоцибина.

С 1960-х и 1970-х годов использование психоделиков в рекреационных целях стало центральным элементом контркультуры «хиппи» в Соединенных Штатах, и это в конечном итоге побудило Агентство США по борьбе с наркотиками запретить психотропные вещества, такие как ЛСД, ДМТ, псилоцибин и мескалин, и обозначить их как препараты Списка 1, в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года.

Переход к современным клиническим исследованиям

Традиционно фармацевтическая промышленность, отражая точку зрения правительства, долгое время отвергала психоделические исследования. Лишь недавно психоделические исследования постепенно вернулись в парадигму современной науки, и многие клинические работы подтверждают потенциал терапии с применением псилоцибина как многообещающего дополнения к психотерапии.

В ранних клинических исследованиях галлюциногенов сообщается об использовании ЛСД-25 для лечения типичного трудноизлечимого поведения, наблюдаемого при раннем детском аутизме и детской шизофрении. К 1960-м годам более 40 000 человек приняли участие в психоделических исследованиях.

В 2004 году исследователи Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) начали клинические испытания псилоцибина для лечения боли, беспокойства и депрессии у пациентов с раком на поздних стадиях. Это можно считать «третьим психоделическим возрождением». Публикация Университета Джона Хопкинса в 2006 году возвестила новую эру психоделических исследований, возродив интерес во всем мире. Это привело к созданию отдела психоделических исследований и, в конечном итоге, Центра психоделических и сознательных исследований в 2006 году, который с тех пор опубликовал более восьмидесяти рецензируемых статей о психоделических исследованиях.

Современный контролируемый трип с ситтером

В сентябре 2020 года Университет Джона Хопкинса построил первый в своем роде Центр психоделических исследований и исследований сознания. На сегодняшний день опубликовано более 27 000 научных статей о психоделических препаратах, в том числе более 1000 статей о псилоцибине. В настоящее время псилоцибин является наиболее изученным психоделиком.

На фоне возобновления интереса к психоделическим исследованиям возрос и фармацевтический интерес. В 2018 году компания Compass Pathways Ltd. (Лондон, Великобритания) получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) на статус «прорывной терапии» для лечения псилоцибином, которое они разработали для лечения резистентной депрессии. В том же году, USFDA также одобрил SPRAVATO ®, аналог кетамина , разработанный Johnson & Johnson для применения пациентами, страдающих от резистентной к терапии депрессии. В 2019 году Институт Усона получил статус «прорывной терапии» USFDA для лечения псилоцибином большого депрессивного расстройства (БДР).

Грибы, продуцирующие псилоцибин

Псилоцибин вырабатывается многими видами грибов, которые распространены по всему миру. К ним относятся такие страны, как США, Юго-восточная Азия, Европа, Мексика и Центральная Америка. Гриб Psilocybe cubensis является наиболее распространенным видом рода Psilocybe.

Примеры волшебных грибов  

• ( а ) Psilocybe cubensis
• ( b ) Psilocybe caerulescens (также известные как оползневые грибы, деррумбы) 
• ( c ) Psilocybe mexicana  (также известный как Teonanacatl)
• ( d ) Psilocybe caerulipes (Peck) Sacc. (он же Голубой гриб)
• ( e ) Psilocybe stuntzii Guzmán и J. Ott (также известный как «Голубой звенящий гриб»)
• ( f ) Psilocybe cyanescens (также известные как волнистые кепки)
• ( g ) Psilocybe azurescens (также известные как «летающие тарелки»)
• ( h ) Psilocybe pelliculosa
• ( i ) Psilocybe tampanensis (также известные как Волшебные трюфели или Философский камень)
• ( j ) Psilocybe baeocystis
• ( k ) Psilocybe Hoogshagenii (он же «Лесные птички»)

Синтез псилоцибина

Псилоцибин можно синтезировать разными способами. На рисунке ниже один из примеров того, как псилоцибин может быть преобразован из L-триптофана. У человека псилоцибин быстро дефосфорилируется до псилоцина щелочной фосфатазой в печени и неспецифической эстеразой в слизистой оболочке кишечника. У грызунов псилоцибин полностью превращается в псилоцин до того, как попадает в системный кровоток. Основным фармакологически активным веществом в волшебных грибах является псилоцин, а не псилоцибин, несмотря на распространенное мнение, что именно псилоцибин производит психоделические эффекты.

Производство синтетического псилоцибина

Несмотря на то, что у производителей есть интерес к извлечению псилоцибина из естественно растущих или культивируемых грибов, получаемый выход псилоцибина (0,1–0,2 % от сухого веса) экономически нецелесообразен для исследований и разработок лекарственных средств. Наблюдаемые вариации в партиях псилоцибина, экстрагированного из разных источников, еще больше усложняют зависимость от псилоцибина, извлекаемого непосредственно из грибов.

Большая часть псилоцибина, который производится синтетически, производится путем сложного и дорогостоящего химического синтеза, описанного Николсом и Фреском в 1999 году. Хотя этот метод был усовершенствованием первоначального метода, открытого Хоффманом и его коллегами в 1958 году, последний этап был сосредоточен на фосфорилировании псилоцина с образованием псилоцибина, а также на стереоселективном 4-гидроксилировании ароматического кольца.

Недавно запатентованный метод COMPASS увеличивает выход полуочищенного псилоцибина до 75% (по сравнению с 20%, как первоначально сообщили Хоффман и его коллеги в 1959 году). Несмотря на увеличение выхода, этот метод оказался невыгодным, учитывая потребность в дорогостоящем 4-гидроксииндоле в качестве исходного субстрата.

Также изучалась биоинженерия псилоцибина, которая может успешно снизить затраты на химический синтез за счет производства псилоцибина из более дешевых исходных материалов, таких как глюкоза. После выяснения биосинтетического пути производства псилоцибина у P. Cubensis в 2017 году биоинженерия привела к производству псилоцибина в нитчатых грибах Aspergillus nidulans с выходом до 1,16 г / л. С тех пор были разработаны другие методики с повышенным титром, основанные на биоконверсии субстратов 4-гидроксииндола, серина и метионина in vivo под действием Escherichia coli.

Производство псилоцибина и псилоцина из пекарских дрожжей является значительным достижением в разработке более дешевых методов синтеза псилоцибина. Учитывая широкое использование дрожжей в промышленности, а также ограниченное производство производных триптофана, использование дрожжей для производства псилоцибина может значительно улучшить стабильность титра, а также оптимизировать последующую обработку.

Механизм действия псилоцибина

Псилоцин агонистически реагирует с рецепторами серотонина  типа 2A (5-HT_2A ), вызывая «мистический» галлюциногенный эффект из-за индуцированной гиперфронтальности, которая, в свою очередь, опосредует его антидепрессивный и успокаивающий эффекты. Одним из возможных антидепрессивных механизмов действия псилоцибина является дезактивация или нормализация гиперактивности медиальной префронтальной коры (mPFC). Во время депрессии эта зона мозга обычно гиперактивна.

Антидепрессивные свойства псилоцибина опосредуются посредством модуляции префронтальной и лимбической областей мозга с включением миндалины. Миндалевидное тело играет важную роль в сетях восприятия и обработки эмоций. В случаях депрессии человек обычно теряет способность реагировать на эмоциональные стимулы. С той же точки зрения предполагается, что гиперфронтальный метаболический паттерн, возникающий после введения псилоцибина и активации рецептора 5-HT_2A , сопоставим с метаболическими паттернами, возникающими при острых психотических эпизодах у хронических шизофреников.

Сообщается, что псилоцибин приводит к значительным изменениям в динамике мозга и функциональной связности между областями мозга. Вызванное псилоцибином изменение связности мозга включает распад ассоциативных сетей и интеграцию сетей сенсорных функций. Предполагается, что эта диссоциация может опосредовать субъективные эффекты использования псилоцибина и состояние неограниченного познания. Возможный механизм действия псилоцибина заключается во взаимодействии с петлями обратной связи между корой и таламусом. Введение псилоцибина вызывает общую активацию коры головного мозга. Это подтверждается повышенными уровнями мозгового метаболизма глюкозы в префронтальной коре, передней поясной извилине, височной коре и скорлупе мозга. Это увеличение положительно коррелирует с психоделическим «растворением эго». Скорость метаболизма глюкозы также увеличивается в различных лобно-височных областях коры правого полушария.

Рецепторы серотонина 5-HT_2A распределены во многих областях мозга, которые играют роль в психозах и психотических симптомах, таких как кора головного мозга (префронтальная и периферическая кора), полосатое тело, вентральная область покрышки и таламус.

Хотя нейрофармакологические механизмы действия псилоцибина окончательно не выяснены, есть доказательства того, что, помимо взаимодействия с серотонинергической системой, псилоцибин, по-видимому, также взаимодействует, хотя и не напрямую, с мезолимбическим дофаминергическим путем, который играет важную роль в системе вознаграждения. Этот косвенный механизм действия предполагает низкую вероятность возникновения зависимости от псилоцибина.

В исследовании Carhart-Harris изучалось влияние псилоцибина на церебральный кровоток и функциональную связность в состоянии покоя в зависимости от уровня кислорода в крови с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ)]. После лечения псилоцибином авторы сообщили об уменьшении кровотока миндалевидного тела, связанного с уменьшением симптомов депрессии и повышении функциональной связи в состоянии покоя в дефолт системе мозга, повышенном уровне кислорода в вентромедиальной префронтальной коре и двусторонней внутренней боковой теменной коре, и снижение уровня кислорода в парагиппокампально-префронтальной коре. Изменение режима работы дефолт системы мозга  по умолчанию характерно для аффективных и тревожных расстройств - это другой возможный механизм действия, с помощью которого псилоцибин производит антидепрессивный эффект.

Другое исследование с фМРТ сообщает о снижении функциональной связи между миндалевидным телом и вентромедиальной префронтальной корой в ответ на испуганные и нейтральные (но не счастливые) лица после лечения псилоцибином. Вентромедиальная префронтальная кора головного мозга отвечает за эмоциональную обработку, когнитивное поведение и ориентацию на цель и демонстрирует нисходящий тормозной контроль над миндалевидным телом. У людей, не принимавших лекарства, снижение функциональной связи между миндалевидным телом и левой ростральной префронтальной корой характерно для большого депрессивного расстройства.

Также для депрессии и шизофрении характерно изменение серотонинергической передачи сигналов. Таким образом, препараты, нацеленные на серотонинергические рецепторы в префронтальной коре, могут иметь клиническое значение.

Действие волшебных грибов

Эффекты волшебных грибов зависят от вида грибов (и, в конечном итоге, от концентрации активных метаболитов у данного вида), индивидуального мышления, типа тела (особенно веса, метаболизма) и индивидуального уровня толерантности. Острые психоделические эффекты псилоцибина обычно проявляются примерно через 30-60 минут после приема от низкой до умеренной (2-10 г) дозы.

Ощутимые психологические эффекты псилоцина коррелируют с уровнями в плазме от 4 до 6 нг / мл. Хаслер и его коллеги оценивают биодоступность псилоцина в 52,7% (после приема 10–20 мг псилоцибина). После быстрого повышения уровня псилоцибина в плазме с последующим плато в течение примерно часа, уровни псилоцибина значительно ослабевают и становятся едва заметными через 6 часов.

Субъективные эффекты могут длиться от 3 до 6 часов, после чего эффекты ослабевают до незначительного уровня. Эффекты псилоцибина можно разделить на четыре категории:  перцептивные, когнитивные, эмоциональные и растворение эго.

Острые эффекты псилоцибина:

• изменение настроения
• эйфория
• галлюцинации
• изменения восприятия внешних стимулов – зрительные, слуховые, тактильные, обонятельные и вкусовые парестезии
• искажение чувства нахождения в пространстве и времени
• искаженное восприятие социально-моральных ценностей
• изменение логического и рационального суждения
• чувство высокой одухотворенности
• эротическое влечение
• переоценка жизненных принципов
• освобождение от тягостных мыслей и комплексов
• побочные: повышение температуры тела, невозможность контролировать координацию движений и речь, расширение зрачков, учащение пульса, тошнота

Побочные эффекты, риски и противопоказания

Повторюсь, псилоцибин - это контролируемое вещество из Списка I, как это определено в Конвенции ООН о психотропных веществах 1971 года. Согласно этому определению считается, что псилоцибин имеет высокий потенциал злоупотребления и в настоящее время не принят с медицинской точки зрения. В неконтролируемых условиях, например, на отдыхе, злоупотребление псилоцибином может привести к так называемому «бэдтрипу». Это нежелательные или даже травматические физические и эмоциональные переживания, характеризующиеся измененным визуальным восприятием, крайним дистрессом, страхом, отсутствием координации, дереализацией, деперсонализацией, парестезиями, повышенным испугом, паническими атаками, травматическими воспоминаниями, паранойей, бредом, кратковременным психозом и другие характеристики симптоматики шизофрении. Этот нежелательный физический опыт может также сопровождаться тошнотой, рвотой, мидриазом, головной болью, ознобом и сонливостью. Некоторые симптомы могут даже сохраняться долгое время.

Токсичность грибов также представляет собой риск, связанный с некоторыми видами псилоцибиновых грибов. Хотя отравление грибами встречается редко и обычно случайно, оно также является риском и может привести к незначительным желудочно-кишечным заболеваниям (например, гастроэнтериту), эритромелалгии, рабдомиолизу, кишечному фиброзу, гипертонии, гиперрефлексии, печеночной недостаточности, почечной недостаточности, судорогам, брадикардии и тахикардии. Грибной яд также может потребовать медицинского вмешательства или экстренной госпитализации. В целом, алкоголь и другие наркотики могут усилить психологический и физический риск злоупотребления псилоцибином. Точно так же людям с личным или семейным анамнезом тяжелых психотических и психических расстройств не рекомендуется использовать псилоцибин и, соответственно, другие психоделики.

В целом, псилоцибин имеет наиболее благоприятный профиль безопасности среди всех психоделических препаратов. Тысячи лет анекдотических данных в дополнение к современным научным исследованиям подтверждают, что псилоцибин имеет низкую физиологическую токсичность, низкую вероятность злоупотребления / привыкания, безопасные психологические реакции и отсутствие устойчивых неблагоприятных физиологических или психологических эффектов во время или после использования. Передозировка псилоцибином случается очень редко.

Выводы

Психоделическая терапия может предоставить новые и значительные возможности для решения текущих проблем традиционного лечения психических расстройств. Лечение с помощью псилоцибина может быть осуществимым, эффективным, токсикологически безопасным, физиологически хорошо переносимым и может иметь огромный потенциал в психиатрической медицине, о чем свидетельствуют десятилетия многочисленных клинических исследований и тысячи лет анекдотических отчетов.

Будущее нейрофармацевтических препаратов на основе псилоцибина может включать общие исследования и разработку препаратов из псилоцибина, разработку индивидуальных нейрофармацевтических препаратов для удовлетворения конкретных потребностей конкретного пациента, комбинированную терапию псилоцибина или псилоцина с другими лекарствами (такими как каннабис / каннабидиол).

Было бы также интересно изучить синергетические эффекты псилоцибина в сочетании с другими изменяющими и не изменяющими сознание лекарствами при лечении расстройств настроения и тревожных расстройств. Еще одно интересное исследование в области - изучение возможного усиления химического эффекта псилоцибина ритуалами, которые часто сопровождают сеансы под руководством шамана.

Источник: NCBI

Статьи по теме:

• Исследование: псилоцибин смог увеличить количество нейронных связей у подопытных свине
• Сочетание каннабиса с психоделическими грибами: рецепт расширения разума или неудачный эксперимент?
• Исследование: псилоцибин помогает при мигрени
• Американец вколол себе отвар псилоцибиновых грибов, и они в нем проросли